Applications en génétique

Les lois de l'hérédité servent à prévoir le risque d'une maladie dans une famille, à examiner un bébé avant sa naissance et à comprendre comment les gènes changent au fil des générations.

Objectifs

Analyser un arbre généalogique pour trouver le mode de transmission d'une maladie héréditaire.
Calculer le risque qu'un enfant soit malade ou porteur (drépanocytose, hémophilie).
Décrire les techniques du diagnostic prénatal : échographie, prélèvements, caryotype, analyse de l'ADN, électrophorèse.
Expliquer comment mutations, sélection naturelle et dérive génétique modifient la fréquence des allèles (génétique évolutive).
Utiliser la loi de Hardy-Weinberg et comparer des séquences d'ADN pour établir des parentés entre espèces.

Notions clés à rappeler

Gène : portion d'ADN qui commande un caractère. Allèle : version d'un gène (exemple : allèle A ou allèle S du gène de l'hémoglobine).
Génotype : les deux allèles d'un individu, par exemple \(A/S\). Phénotype : le caractère visible ou mesurable (sain, malade).
Un allèle dominant s'exprime dès qu'il est présent ; un allèle récessif ne s'exprime que s'il est en double exemplaire (ou seul sur le chromosome X chez le garçon).
Homozygote : deux allèles identiques. Hétérozygote : deux allèles différents ; pour une maladie récessive, l'hétérozygote est un porteur sain.

1. La génétique médicale : lire un arbre généalogique

Un arbre généalogique (ou pedigree) représente les membres d'une famille sur plusieurs générations. Conventions : un carré pour un homme, un rond pour une femme, une forme remplie pour une personne malade, un trait horizontal pour un couple et des traits verticaux vers les enfants. Les générations sont numérotées en chiffres romains.

Trouver si l'allèle est dominant ou récessif

Si deux parents sains ont un enfant malade, l'allèle de la maladie était présent chez les parents sans s'exprimer : il est donc récessif. Chaque parent est hétérozygote \(A/S\).

Autosomique ou lié au chromosome X ?

Gène sur un autosome (chromosome non sexuel) : filles et garçons sont touchés de la même façon. C'est le cas de la drépanocytose (gène de la chaîne bêta de l'hémoglobine, sur le chromosome 11).
Gène récessif sur le chromosome X : les garçons (\(XY\)) sont beaucoup plus souvent malades, car ils n'ont qu'un seul X. Une fille malade a forcément un père malade. Exemples : l'hémophilie A, le daltonisme.

Exemple résolu 1 : le risque pour le prochain enfant des Kouassi

Les parents sont tous deux \(A/S\). Quelle est la probabilité que leur prochain enfant soit malade ? Cherche d'abord, puis déroule les étapes.

Chaque parent produit deux sortes de gamètes, chacune avec une probabilité \(\frac{1}{2}\) : \(A\) ou \(S\).

On construit l'échiquier de croisement : les quatre cases ont la même probabilité \(\frac{1}{4}\) : \(A/A\), \(A/S\), \(S/A\) et \(S/S\).

Résultat : \[P(S/S)=\frac{1}{4},\qquad P(A/S)=\frac{2}{4}=\frac{1}{2},\qquad P(A/A)=\frac{1}{4}\]

Conclusion : à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant drépanocytaire est de \(\frac{1}{4}\), soit \(25\,\%\), quel que soit le nombre d'enfants déjà nés.

Exemple résolu 2 : l'hémophilie

Mme Diallo est porteuse de l'hémophilie (\(X^{H}X^{h}\)) ; son mari n'est pas hémophile (\(X^{H}Y\)). Quel est le risque pour un fils ? pour une fille ?

Voir la solution

Gamètes de la mère : \(X^{H}\) ou \(X^{h}\), chacun avec la probabilité \(\frac{1}{2}\). Gamètes du père : \(X^{H}\) ou \(Y\).

Un fils reçoit le \(Y\) de son père et un X de sa mère : \(P(\text{fils hémophile})=\frac{1}{2}\).

Une fille reçoit le \(X^{H}\) de son père : elle n'est jamais hémophile ici, mais \(P(\text{fille porteuse})=\frac{1}{2}\).

Avant de connaître le sexe : \(P(\text{enfant hémophile})=\frac{1}{2}\times\frac{1}{2}=\frac{1}{4}\).

Deux parents sains ont une fille malade. Que peut-on conclure ?

L'allèle de la maladie est dominant.
L'allèle est récessif et porté par le chromosome X.
L'allèle est récessif et porté par un autosome.

Parents sains et enfant malade : l'allèle est récessif. Si le gène était sur X, la fille malade aurait un père malade ; or il est sain, donc le gène est sur un autosome.

Les Kouassi (tous deux \(A/S\)) ont une fille saine, Akissi. Quelle est la probabilité qu'elle soit porteuse \(A/S\) ?

\(\frac{1}{2}\)
\(\frac{2}{3}\)
\(\frac{1}{4}\)

On sait qu'elle est saine : il ne reste que trois cases possibles, \(A/A\), \(A/S\) et \(S/A\). Deux sur trois sont porteuses, d'où \(\frac{2}{3}\).

2. Le conseil génétique et le diagnostic prénatal

Le conseil génétique est un entretien médical : à partir de l'arbre généalogique et d'analyses, le médecin évalue le risque d'une maladie héréditaire pour un futur enfant et informe le couple. La décision reste toujours celle du couple.

Le diagnostic prénatal regroupe les examens qui recherchent une anomalie chez l'embryon ou le fœtus avant la naissance.

flowchart TD
A[Antécédents familiaux ou âge maternel] --> B[Conseil génétique]
B --> C[Échographie]
B --> D[Prélèvement de cellules fœtales]
D --> E[Caryotype]
D --> F[Analyse de l ADN]
E --> G[Résultat et accompagnement du couple]
F --> G
C --> G

Les techniques

Échographie : image du fœtus par ultrasons, sans danger ; elle repère des malformations visibles.
Amniocentèse : on prélève avec une fine aiguille un peu de liquide amniotique, qui contient des cellules du fœtus.
Choriocentèse (biopsie du trophoblaste) : on prélève des cellules du futur placenta ; elle se fait plus tôt dans la grossesse que l'amniocentèse.
Les prélèvements comportent un petit risque de fausse couche : on ne les propose que lorsque le risque génétique le justifie.

Repère les parties du schéma de l'amniocentèse : clique sur chaque point pour placer le bon nom.

Ce que l'on analyse dans les cellules fœtales

Le caryotype : on photographie les chromosomes, puis on les classe par paires. Un caryotype humain normal compte \(46\) chromosomes (\(23\) paires). Dans la trisomie 21, il y a trois chromosomes 21, soit \(47\) chromosomes. Le risque de trisomie 21 augmente avec l'âge de la mère.

L'analyse de l'ADN et des protéines : on recherche l'allèle responsable d'une maladie. Pour la drépanocytose, l'allèle S diffère de l'allèle A par une seule lettre : le codon \(GAG\) devient \(GTG\), et l'acide glutamique de la chaîne bêta est remplacé par une valine. L'électrophorèse sépare l'hémoglobine A et l'hémoglobine S, qui ne migrent pas à la même vitesse dans un champ électrique.

On dépose l'hémoglobine de chaque personne près du pôle négatif, puis on applique un courant électrique.

Les hémoglobines migrent vers le pôle positif : l'hémoglobine A va plus loin que l'hémoglobine S.

Lecture : une bande HbA seule pour AA, deux bandes pour le porteur AS, une bande HbS seule pour le malade SS.

Exemple résolu 3 : lire un caryotype

Le caryotype d'un fœtus montre \(21\) paires d'autosomes normales, trois chromosomes 21 et deux chromosomes X. Que conclure ?

Voir la solution

Nombre total : \(21\times 2=42\) autosomes des paires normales, plus trois chromosomes 21, plus les deux chromosomes \(X\) : \(42+3+2=47\) chromosomes au lieu de \(46\).

Il s'agit d'une fille (\(XX\)) atteinte de trisomie 21 ; on note le caryotype \(47,XX,+21\).

Quelle technique permet de distinguer un porteur sain \(A/S\) d'une personne \(A/A\) ?

L'électrophorèse de l'hémoglobine
L'échographie
Le comptage des chromosomes du caryotype

Le porteur \(A/S\) présente deux bandes (HbA et HbS). L'échographie ne voit pas les molécules, et le caryotype ne montre pas un changement d'une seule lettre dans un gène.

3. La génétique évolutive : les gènes changent dans les populations

La génétique évolutive (ou génétique des populations) étudie la fréquence des allèles dans une population et ses variations au cours des générations.

flowchart LR
M[Mutation] --> N[Nouvel allèle]
N --> S[Sélection naturelle]
N --> D[Dérive génétique]
S --> F[Fréquence des allèles modifiée]
D --> F
F --> E[Évolution de la population]

Mutation : modification de la séquence d'ADN ; elle crée de nouveaux allèles. C'est la source de la diversité.
Sélection naturelle : les individus porteurs d'un allèle avantageux dans leur milieu survivent et se reproduisent davantage ; cet allèle devient plus fréquent.
Dérive génétique : variation de la fréquence des allèles due au hasard ; elle est forte dans les petites populations.

L'exemple de la drépanocytose et du paludisme

L'allèle S rend malades les homozygotes \(S/S\). Pourtant, il est fréquent dans les régions où le paludisme à Plasmodium falciparum est répandu, notamment en Afrique de l'Ouest. Explication : les porteurs \(A/S\) résistent mieux aux formes graves du paludisme que les \(A/A\). Dans ces régions, être hétérozygote est un avantage : la sélection naturelle maintient l'allèle S.

La loi de Hardy-Weinberg

Pour un gène à deux allèles de fréquences \(p\) et \(q\) avec \(p+q=1\), dans une grande population où les unions se font au hasard, sans mutation, sans sélection et sans migration, les fréquences des génotypes restent stables :

\[p^2 + 2pq + q^2 = 1\]

où \(p^2\) est la fréquence des homozygotes \(A/A\), \(2pq\) celle des hétérozygotes et \(q^2\) celle des homozygotes \(S/S\).

Exemple résolu 4 : estimer le nombre de porteurs

Dans un village imaginaire de \(1000\) habitants qui respecte les conditions de Hardy-Weinberg, \(40\) personnes sont \(S/S\). Combien de porteurs \(A/S\) peut-on attendre ? Cherche d'abord.

Fréquence des malades : \(q^2=\frac{40}{1000}=0{,}04\).

Fréquence de l'allèle S : \(q=\sqrt{0{,}04}=0{,}2\), donc \(p=1-0{,}2=0{,}8\).

Fréquence des porteurs : \(2pq=2\times 0{,}8\times 0{,}2=0{,}32\).

Nombre attendu : \(0{,}32\times 1000=320\) porteurs. Vérification : \(p^2\times 1000=640\) personnes \(A/A\), et \(640+320+40=1000\).

Comparer des séquences pour établir des parentés

Plus deux espèces ont un ancêtre commun récent, moins leurs séquences d'ADN ou de protéines présentent de différences : les mutations s'accumulent avec le temps. On peut ainsi construire des arbres de parenté (phylogénie moléculaire).

Exercice (séquences fictives) : Homme ATGCCTAGGA ; espèce X ATGCCTAGCA ; espèce Y ATCCGTAGCT. Quelle espèce est la plus proche de l'Homme ?

Voir la solution

Homme et X : une seule différence (9e lettre, G contre C). Homme et Y : quatre différences (3e, 5e, 9e et 10e lettres).

L'espèce X est la plus proche de l'Homme : elle partage avec lui un ancêtre commun plus récent.

Pourquoi l'allèle S reste-t-il fréquent dans les zones de paludisme ?

Parce que les malades \(S/S\) ont plus d'enfants.
Parce que les porteurs \(A/S\) résistent mieux aux formes graves du paludisme.
Parce que le paludisme provoque la mutation S.

C'est l'avantage des hétérozygotes face au paludisme qui maintient l'allèle par sélection naturelle. Le paludisme ne crée pas la mutation : il trie les génotypes.

Dans une population de Hardy-Weinberg, \(q=0{,}1\). Quelle est la fréquence des hétérozygotes ?

\(0{,}01\)
\(0{,}81\)
\(0{,}18\)

\(p=0{,}9\), donc \(2pq=2\times 0{,}9\times 0{,}1=0{,}18\). \(0{,}01\) est \(q^2\) et \(0{,}81\) est \(p^2\).

Erreurs fréquentes

Croire qu'un porteur sain \(A/S\) est malade : il est en bonne santé, mais peut transmettre l'allèle S.
Penser que le risque \(\frac{1}{4}\) signifie « exactement un enfant malade sur quatre » dans chaque famille : c'est une probabilité à chaque naissance.
Conclure « lié à X » dès qu'un garçon est malade, sans argument tiré de l'arbre.
Confondre fréquence allélique (\(q\)) et fréquence génotypique (\(q^2\)).
Croire que le milieu provoque les mutations utiles : les mutations sont aléatoires, la sélection trie ensuite.

Récapitulatif

L'arbre généalogique révèle si l'allèle est dominant ou récessif, autosomique ou lié à X ; l'échiquier de croisement donne les risques (\(\frac{1}{4}\) pour deux parents \(A/S\)).
Le conseil génétique informe le couple ; le diagnostic prénatal utilise l'échographie, l'amniocentèse ou la choriocentèse, puis le caryotype ou l'analyse de l'ADN et des protéines.
Mutations, sélection naturelle et dérive génétique modifient la fréquence des allèles ; la loi \(p^2+2pq+q^2=1\) décrit une population stable ; la comparaison de séquences révèle les parentés.

Porteur sain

Hétérozygote, par exemple \(A/S\), qui n'est pas malade mais peut transmettre l'allèle récessif.

Risque pour deux parents \(A/S\)

\(\frac{1}{4}\) d'enfant \(S/S\), \(\frac{1}{2}\) de porteur, \(\frac{1}{4}\) de \(A/A\), à chaque naissance.

Amniocentèse

Prélèvement de liquide amniotique contenant des cellules du fœtus, pour un caryotype ou une analyse de l'ADN.

Trisomie 21

Trois chromosomes 21, soit \(47\) chromosomes au lieu de \(46\), visibles sur le caryotype.

Loi de Hardy-Weinberg

\(p^2+2pq+q^2=1\) : fréquences stables sans mutation, sélection, migration ni dérive.

Dérive génétique

Variation des fréquences alléliques due au hasard, forte dans les petites populations.