Stratégies multi-étapes, protection/déprotection
Stratégies de synthèse multi-étapes : protection et déprotection
Pour fabriquer une molécule compliquée, le chimiste enchaîne plusieurs réactions et, quand un groupe fragile risque de réagir au mauvais moment, il le « cache » sous une protection qu'il retire à la fin.
Objectifs
- Comprendre pourquoi une synthèse se fait souvent en plusieurs étapes.
- Distinguer modification de chaîne carbonée et modification de groupe caractéristique.
- Définir un réactif chimiosélectif et reconnaître quand il n'en existe pas.
- Expliquer le principe protection, réaction, déprotection et ses conditions.
- Calculer le rendement global d'une synthèse en plusieurs étapes.
1. Pourquoi plusieurs étapes ?
Notions clés
Une synthèse multi-étapes transforme une molécule de départ, souvent simple et bon marché, en une molécule cible (médicament, parfum, colorant…) par une succession de réactions. Chaque étape modifie :
- soit la chaîne carbonée : allongement (formation d'une liaison C–C), raccourcissement, ramification, cyclisation ;
- soit un groupe caractéristique : par exemple oxydation d'un alcool en aldéhyde ou en acide carboxylique, estérification, réduction d'un ester en alcool.
Pour concevoir la stratégie, on part souvent de la molécule cible et on « remonte » vers des réactifs disponibles : on se demande quelle réaction a pu former chaque liaison importante.
Le rendement global
Si une synthèse comporte \(n\) étapes de rendements \(\eta_1, \eta_2, \dots, \eta_n\), le rendement global est le produit des rendements :
\[\eta_{\text{global}} = \eta_1 \times \eta_2 \times \dots \times \eta_n\]Exemple : trois étapes de rendements 80 %, 70 % et 90 %. Cherche d'abord le rendement global.
Voir la solution
\[\eta_{\text{global}} = 0{,}80 \times 0{,}70 \times 0{,}90 = 0{,}504 \approx 50\ \%\]Attention : on ne fait pas la moyenne des rendements (ce qui donnerait 80 %) et on ne les additionne pas.
Une synthèse a deux étapes de rendement 50 % chacune. Quel est le rendement global ?
2. Sélectivité : quand un réactif ne vise qu'un seul groupe
Notions clés
Une molécule polyfonctionnelle possède plusieurs groupes caractéristiques. Un réactif est dit chimiosélectif s'il réagit avec un seul de ces groupes et laisse les autres intacts.
- Exemple : le borohydrure de sodium \(\ce{NaBH4}\) réduit les aldéhydes et les cétones en alcools, mais ne réduit pas les esters dans les conditions usuelles. C'est un réducteur chimiosélectif.
- Contre-exemple : le tétrahydruroaluminate de lithium \(\ce{LiAlH4}\) est un réducteur très puissant : il réduit à la fois les cétones, les aldéhydes et les esters. Il n'est pas sélectif.
Quand aucun réactif sélectif n'existe pour la transformation souhaitée, il faut protéger le groupe qu'on veut garder intact.
Une molécule possède un groupe cétone et un groupe ester. On veut réduire seulement la cétone en alcool. Que choisir ?
3. Protéger, réagir, déprotéger
Le principe en trois temps
flowchart LR A[Molecule avec groupes G1 et G2] --> B[Protection de G1] B --> C[Reaction sur G2 seul] C --> D[Deprotection de G1] D --> E[Molecule cible]
- Protection : on transforme le groupe fragile \(G_1\) en un autre groupe qui ne réagit pas avec le réactif prévu.
- Réaction : on effectue la transformation voulue sur le groupe \(G_2\).
- Déprotection : on régénère le groupe \(G_1\) de départ.
Protections classiques au lycée
- Aldéhyde ou cétone → transformé en acétal par réaction avec un diol (éthane-1,2-diol) en milieu acide ; déprotection par hydrolyse en milieu acide aqueux. \[\ce{R-CO-R' + HO-CH2-CH2-OH <=>[H+]} \text{ acétal cyclique } + \ce{H2O}\]
- Amine → transformée en amide (par exemple par réaction avec l'anhydride éthanoïque) ; déprotection par hydrolyse.
- Acide carboxylique → transformé en ester (estérification) ; déprotection par hydrolyse de l'ester.
- Alcool → transformé par exemple en éther ou en ester ; déprotection adaptée.
Quelle propriété n'est PAS demandée à un bon groupe protecteur ?
4. Exemples résolus
Exemple 1 : réduire un ester sans toucher à la cétone
Cherche d'abord, puis dévoile les étapes.
Exemple 2 : rendement et masse obtenue
Voir la solution
\begin{align} \eta_{\text{global}} &= 0{,}90 \times 0{,}85 \times 0{,}95 \approx 0{,}727 \text{ soit environ } 73\ \%\\ n_{\text{produit}} &= 0{,}727 \times 0{,}100 \approx 7{,}27 \times 10^{-2}\ \mathrm{mol}\\ M(\ce{C5H10O2}) &= 5 \times 12 + 10 \times 1 + 2 \times 16 = 102\ \mathrm{g\cdot mol^{-1}}\\ m &= n \times M \approx 7{,}27 \times 10^{-2} \times 102 \approx 7{,}4\ \mathrm{g} \end{align}Chaque mole d'ester donne au plus une mole de produit, d'où \(n_{\text{produit}} = \eta_{\text{global}} \times n_{\text{ester}}\).
Exemple 3 : fabriquer un seul dipeptide
Voir la solution
Chaque acide aminé possède un groupe amine \(\ce{-NH2}\) et un groupe acide \(\ce{-COOH}\). Sans protection, on peut former 4 dipeptides : Gly-Gly, Ala-Ala, Gly-Ala et Ala-Gly.
Stratégie : on protège le groupe amine de la glycine (en amide) et le groupe acide de l'alanine (en ester). Seuls l'acide de la glycine et l'amine de l'alanine restent libres : ils forment la liaison peptidique. On déprotège ensuite les deux groupes : on n'obtient que Gly-Ala.
Pour former uniquement le dipeptide Gly-Ala, quels groupes faut-il protéger ?
5. Erreurs fréquentes
Ajouter une protection et une déprotection à une synthèse a généralement pour effet :
Récapitulatif
- Une synthèse multi-étapes modifie la chaîne carbonée et les groupes caractéristiques, étape par étape.
- Rendement global = produit des rendements de chaque étape.
- Un réactif chimiosélectif n'agit que sur un groupe caractéristique (ex. \(\ce{NaBH4}\) réduit une cétone mais pas un ester).
- Sans réactif sélectif : protection, réaction, déprotection.
- Protections classiques : cétone ou aldéhyde en acétal, amine en amide, acide en ester.
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