Objectifs

• Comprendre ce qu'est une maladie monogénique et les types de mutations responsables.
• Identifier les principaux modes d'hérédité: autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l'X, mitochondrial.
• Savoir interpréter un arbre généalogique simple et connaître les principes du diagnostic et du conseil génétique.

Qu'est-ce qu'une maladie monogénique ?

Rappels de vocabulaire

• Allèle : version d'un gène.
• Homozygote : deux allèles identiques pour un gène.
• Hétérozygote : deux allèles différents.
• Pénétrance : proportion d'individus porteurs d'un allèle mutant qui expriment la maladie.
• Expressivité : variabilité de l'expression clinique chez les individus affectés.
• Mutation de novo : mutation apparue chez l'enfant et absente chez ses parents.

Types de mutations courantes

• Substitution (point), insertion, délétion — peuvent entraîner perte de fonction ou gain de fonction.
• Mutation causant un codon stop prématuré ou altérant l'épissage peuvent provoquer l'absence de protéine fonctionnelle.

Principaux modes d'hérédité

1. Autosomique dominant (AD)

• Un seul allèle muté suffit pour exprimer la maladie.
• Transmission verticale: la maladie apparaît dans chaque génération.
• Risque pour un enfant d'un parent atteint (hétérozygote) : 50 %.
• Exemples : maladie de Huntington, achondroplasie.

2. Autosomique récessif (AR)

• La maladie apparaît si deux allèles mutés sont présents (homozygote).
• Les parents sont souvent porteurs sains (hétérozygotes).
• Risque pour deux parents porteurs : 25 % d'enfant malade, 50 % porteur, 25 % sain.
• Exemple : mucoviscidose (fibrose kystique, gène CFTR).

3. Lié à l'X

• Gènes situés sur le chromosome X. Les hommes (XY) n'ont qu'un exemplaire; les femmes (XX) en ont deux.
• Si récessif lié à l'X : hommes plus souvent atteints; femmes porteuses souvent asymptomatiques ou peu exprimentes.
• Exemple : hémophilie A (gène F8).

4. Mitochondrial (maternel)

• Les gènes de l'ADN mitochondrial sont transmis uniquement par la mère.
• Tous les enfants d'une mère porteuse peuvent être affectés, mais l'expression varie selon l'hétéroplasmie.
• Exemples : certaines myopathies mitochondriales, neuropathies.

Exemples synthétiques

Lire un arbre généalogique (pedigree) — points clés

• Symboles : carré = homme, rond = femme; rempli = affecté, vide = non affecté.
• AD : transmission parent-enfant, environ 50 % de risque par parent malade.
• AR : souvent parents non atteints, apparition chez frères/sœurs (fratrie), saut de génération possible.
• Lié à l'X : hommes atteints souvent, transmission par femmes porteuses.

Exemple simple:
  - Si un père malade AD (Hh) et mère saine (hh) -> enfants: 50% Hh (malades), 50% hh (sains)
  - Si deux parents porteurs AR (Aa x Aa) -> enfants: 25% AA(sain), 50% Aa(porteur), 25% aa(malade)
    

Diagnostic, prévention et prise en charge

• Diagnostic moléculaire: séquençage ciblé, panels, exome selon le contexte clinique.
• Dépistage néonatal: permet une prise en charge précoce pour certaines maladies (ex: dépistage de la mucoviscidose ou du phénylcétonurie selon pays).
• Conseil génétique: évaluation du risque pour la famille et options reproductives (diagnostic prénatal, diagnostic préimplantatoire).
• Traitement: symptomatique ou spécifique (par ex. thérapies de substitution, récentes approches de thérapie génique pour quelques maladies).

Facteurs modulant l'expression

• Pénétrance incomplète: certains porteurs ne développent pas la maladie.
• Expressivité variable: gravité et symptômes différents entre individus ayant la même mutation.
• Influence environnementale et polymorphismes d'autres gènes.

Exercices rapides (auto-évaluation)

1. Deux parents porteurs sains d'une maladie AR ont 4 enfants. Quelle est la probabilité qu'un enfant soit porteur mais non malade ?
2. Un homme atteint d'une maladie liée à l'X récessive a une fille: quelle est la probabilité qu'elle soit porteuse ? Et si elle a un fils, quel risque pour le fils d'être atteint ?

Résumé

Les maladies monogéniques illustrent comment une mutation sur un seul gène peut entraîner une pathologie. Les modalités de transmission (AD, AR, lié à l'X, mitochondrial) déterminent le risque pour les descendants. Le diagnostic moléculaire, le dépistage et le conseil génétique sont essentiels pour la prévention et la prise en charge.